Doença de von Gierke: Doença do armazenamento do glicogênio causada pela deficiência de GLC-6-PASE

Definição da doença:

São descritas atualmente,14 alterações genéticas diferentes, capazes de alterar ou inativar a atividade da G-6-Pase causando doença que são denominadas de glicogenoses. 
Von Gierke é glicogenose tipo Ia que é caracterizada pela deficiência de glicose-6-fosfatase(G-6-Pase), uma enzima com um sistema multicomponente que compreende o sitio ativo na superfície luminal do retículo endoplásmatico e três translocases. A glicogenose tipo Ia envolve a deficiência da unidade catalítica que é responsável por desfosforilar a glicose-6-fosfato.
Os defeitos neste complexo enzimático, levam a acúmulo de glicogênio no fígado, nos rins e na mucosa intestinal. 
A doença Von Gierke recebeu esse nome em homenagem ao seu descobridor Edgar Von Gierke.
(Tabela) Os tipos mais comum são Ia e Ib: 

Classificação das glicogenoses tipo Ia
Tipo	Nome alternativo da doença	Tecidos	Enzima
Ia	Von Gierke	Fígado, músculos e intestino	Glicose-6-fosfatase
IaSP		Idem	Subunidade catalítica SP
Ib		Idem	Translocase 1
Ic		Idem	Translocase 2
Id		Idem	Translocase 3

Nos doentes com déficit de G-6-Pase, os hepatócitos e as células renais não conseguem converter o glicogênio e os substratos da gliconeogênese (aminoácidos, lactato, etc.) em glicose no jejum (mesmo curto; 2-5 horas) que provoca hipoglicemia grave. A hipoglicemia pode provocar convulsões, lesão cerebral e morte.


Fisiopatologia:

O glicogênio é uma forma de armazenamento de glicose como polissacarídeo, é nossa primeira linha de defesa contra o declínio na concentração sanguínea de glicose. 

A glicose é convertida em glicogênio, imediatamente ou durante uma refeição. Esse processo é conhecido como glicogênese. É armazenado tanto no figado quanto nos músculos. O glicogênio hepático é gradualmente degradado entre as refeições pela via da glicogenólise, liberando glicose para manter a concentração sanguínea de glicose.

os estoques de glicogênio total hepático são suficientes apenas para a manutenção da concentração sanguínea de glicose  durante até 12 horas de jejum. 

A degradação do glicogênio envolve três etapas: a liberação de glicose-1-fosfato do glicogênio; remodelação do glicogênio para que seja possível uma nova degradação e a remodelação  da glicose-1-fosfato em glicose-6-fosfato, que também possui três destinos: ser usada com 
substrato energético na glicólise, seguir pela via das pentoses-fosfato e gerar NADPH e derivados de glicose ou ser convertida á glicose, livre sendo liberada na corrente sanguínea. A glicose fosforilada(glicose-6-fosfato) não pode atravessar a membrana e difundir-se para fora da célula hepática, para a liberação da glicose é preciso a ação da enzima glicose-6-fosfatase que cliva a fosforila formando glicose livre e ortofosfato. 

A glicose-6-fosfatase está localizada na membrana do retículo endoplasmático liso. A glicose-6-fosfato é transportada para o retículo onde é hidrolisada á ortofosfato e glicose livre pela unidade catalítica da enzima Glicose-6-fosfatase. 

A doença de Von Gierke surgi quando a atividade catalítica da glicose-6-fosfatase está ausente ou reduzida no figado, rim e intestino. 

Quadro clinico: 

Hipoglicemia: 

com a deficiência da enzima(glicose-6-fosfatase) responsável pela ação catalítica da glicose-6-fosfato, não ocorre a conversão em glicose livre. Com isso o figado não consegue manter os níveis normais de glicose no sangue causando hipoglicemia.

Acidose láctica:

Com o aumento de glicose-6-fosfatase em excesso no figado ativa a glicólise, que ocasiona o excesso do piruvato fazendo com que os tecidos fiquem sem oxigenação suficiente para suportar a oxidação aeróbica desse nutriente.

Ocorre então o metabolismo anaeróbico produzindo lactato, levando ao aumento de piruvato e lactato no sangue.

Hiperlipidemia:

altas taxas de de LDL, triglicérides e baixo HDL.
Ocorre devido o aumento dos produtos da via glicolítica como o NADPH, NADH, fosfato, glicerol-3-fosfato e coenzima A, essenciais para síntese de colesterol e ácidos graxos.
A hepatomegalia que é uma característica da glicogenose é atribuída á deposição de gordura e/ou glicogênio no figado. causando tumefação dos hepatócitos.

Hiperuricemia:

Resulta da diminuição de urato pelo rim(devido competição com ácido láctico e do aumento na produção de acido úrico. 

Complicações renais:

Apesar dos pacientes com glicogenose tipo Ia estarem com controle metabólico da glicemia ainda apresentam a longo prazo complicações da doença como: hiperlipidemia, hiperuricemia, hipercalciúria e acidemia láctica e doença renal crônica.

As complicações em longo prazo incluem doença renal, gota, osteoporose, hipertensão pulmonar e adenomas hepatocelulares, que podem sofrer transformações maligna.

Diagnostico: 

Relatos do paciente e exame físico ajuda identificar sinais característicos de cada grupo de erros inato do metabolismo.

Os primeiros sintomas e sinais são: quadro neurológico grave com manifestação precoce de convulsão e aumento de ácido láctico no sangue, hipoglicemia, acidose metabólica, hiperuricemia e hepatomegalia. 

A doença acomete neonatos nos primeiros 28 dias de vida quando apresentam hipoglicemia após pequenos períodos de jejum ou após infecções. A hipoglicemia causa palidez, suor frio e convulsões . O exame físico nota-se o aumento hepático, a obesidade troncular e a face de boneca.

A pesquisa de mutação em biópsias de figado é o melhor método utilizado, pois o figado possui grande atividade da enzima glicose-6-fosfatase. Mas pode ser feito em qualquer tecido disponível como sangue, pele, ou teste pré-natal (vilosidade coriônica e aminiócitos).   
Existe teste menos invasivo como o glucagon, onde se detecta a produção diminuída de glicose hepática, após a  aplicação de glucagon, pois o glucagon em indivíduos saudáveis causa hiperglicemia por estimular glicogenólise e a gliconeogênese. 

E teste de tolerância a galactose, glicose e frutose.  

Tratamento:

O tratamento é feito principalmente por terapias dietéticas, onde a criança faz ingestão de refeição rica em amido, a cada três horas, durante o dia, gotejamento gástrico continuo a noite. Há outras alternativas como transplante ortotópico de figado que é utilizado em caso de paciente com adenomas com aumento progressivo do tamanho ou não apresentam resposta a terapia dietética.

O diagnóstico precoce é de extrema importância para o inicio imediato do tratamento, sendo necessário conhecer a fisiopatologia para a adoção da dietoterapia ideal e para o indispensável aconselhamento familiar que compreenda principalmente, o prognóstico do paciente e a importância da adesão ao tratamento.

Patrícia Mendes.

Fontes/Referências:

www.orpha.net/consor/cgi-bin/oc-exp.php?Lng=PT&Expert=364

revistadepediatriasoperj.org.br/detalhe_artigo.asp?id=364

www.glycogenosis.es/portal1/imagens/content/glicogenose-tipo_1.pdf

 Bioquimica Médica Basica 3 ° Edição - Marek H. Dominiczak e John W. Baynes